L’altitudine del territorio mandellese varia dai 200 metri sul livello del mare (zona a lago), 214 (stazione ferroviaria) ai 2 409 metri della Grigna settentrionale.
Il nucleo principale di Mandello si sviluppa su una pianura alluvionale, sorta come cono di deiezione del torrente Meria.
Alcuni ritrovamenti archeologici avvenuti sul territorio lasciano pensare alla presenza di Celti già verso la fine del VII secolo a.C.[6] In epoca romana, Mandello avrebbe invece rappresentato un pagus abitato da tribù della cosiddetta gens Oufentinae.